清朝初年，水城地方曾经历过一次大的战斗，这就是历史上有名的“吴王剿水西”之役。
水城原属水西吐司管辖地，当时水西辖有今大方，纳雍、水城、黔西、织金、金沙等县地。据《贵州通志》载：水西有“田十万二千三百九十六亩有奇，土六万六千四百十亩有奇。”不仅地广物茂，地形上还具有“扼滇楚之喉，当粤蜀之要”，“其地山川险隘，林密箐深，行若登天，一夫防守，万人难进。”（平远州志）之战略地位。清顺治十六年（1659年），水西彝王安坤，因“归顺忠诚”，引清军进占贵州有功，被封为水西宣慰使司宣慰使。清康熙二年，贵州发生丹平长官莫之廉和金筑土官王应兆反清事，接着广西反清夷人阿仲又带领起义军进占安龙，安坤认为这是清王朝衰弱象征，于是萌发了反清思想。后又受明遗太师匡国公皮熊的鼓励，反清之势日露。康熙三年（1664年）与之同谋的明遗将金印被捕泄密，安坤只得于该年二月联络乌撒（威宁）土官盐仓土司安重圣率众数万，正式起兵反清。这时清廷为平西王的云贵总督吴三桂闻讯，立即奏报清廷：“贵州水西土司安坤久蓄异谋，近闻刑牲祭鬼，将为不轨……臣念水西乃用兵要路，未可容其窥伺梗阻，臣欲为先发制人之策，乘其未动，早为剿平，以清肘腋之患。”清廷为了利用吴三桂和水西土官势力之间的互相战斗而彼此削弱，以利满洲贵族的统治，很快就批准了吴的征剿计划，并指出：“水西土司安坤…….阳顺阴逆，中怀叵测，应如所请，悉心筹划，相机进剿。”（《世祖实录》）
圣旨下达后，吴三桂即于康熙三年三月率云南十镇兵二万八千人出剿水西，并令贵州各镇守兵协同讨伐。这时乌撤土司安重圣已派重兵扼守天险可渡河，吴兵不得进，只好绕道水城归集（即今发耳一带）入境。其时宣慰使安坤亦早有准备，已在水城阿扎屯（今水城米箩区盐井屯）扎营，亲临指挥，并在归集、米箩两地布置了防兵。吴三桂清军到达归集，米箩即碰上抵抗，交战多次，彝军伤亡惨重，被迫撤退。清军随即进逼阿扎屯，派刘秀率三千人出战，将彝军将领阿武法沙包围屯下，皮熊急派兵援救，激战中，清军将领刘秀，彝军将领阿武法沙均受伤，双方各自收兵。第二天吴三桂又派另一个将领王洪率三千军逼近阿扎屯前，彝族将领叉嘎那率三万人相击，被乱箭射伤，全军被王洪所困，幸阿武法沙及时援救，才得脱险。安坤见清军势盛，不可硬迎，于是收兵驻守阿扎屯，不再出战。由于阿扎屯“山川险隘”，加之彝军勇猛非常，吴三桂清军多次进攻，均未获胜。于是吴三桂决定暂时放弃进攻，采用避其锋芒，攻其巢穴的计策，以分散彝军兵力，诱其下屯。
这时乌撒卫（今威宁城）告急，吴三桂就派猛将马三保带一支军先出发去剿盐仓（威宁东南）以解乌撒之危，自己则率主力折向安坤的大后方以那（安坤妻禄氏居住的地方，在今织金县境）进军。
吴三桂军在经阿佐（今滥坝区阿佐）、比德时遭水西、乌撒军截击，只好又折回黑座（今玉舍区甘糖乡）附近分兵扎营休整。由于吴三桂行军中实行的是“凡经过处步步肃清”（《大定县志》.水西安氏本末）的残酷政策，对人民肆意屠杀，财产任意掳掠，所过之处动辄“以炮击之，焚其村寨”（《大定县志》.评水西逸事），给各族人民带来了巨大的灾难，因而激起广大人民对吴三桂的仇恨和反抗。在吴三桂军营周围，各族人民协助彝军用“声东击西”“各个击破”的方法，给吴军以狠狠的打击，一举消灭了把总王乙三百精骑以及驻扎猴儿关（今滥坝镇茨冲乡）的刘安邦军。吴三桂连遭几次打击，无法再休整，便从黑座出发经马鬃岭（今水城属南开区乌铅乡与纳雍交界处）直奔织金的得德勒坝。
安坤与皮熊知吴三桂奔向以那，就在卧这(织金境）陈兵截击。吴探知卧这虚实，急派人召回马三保，挥军奇袭，一下破城而进，取了卧这，随即又攻克果勇底城（今织金城）。
皮熊在以那获悉吴军已破果勇底，就倾水西军将果勇底团团围住，接着又派重兵把住那巴桥、六归河截断吴三桂粮道，致使吴三桂缺粮断炊在果勇底陷入困境。岂料安坤亲信叉嘎那却暗中早同吴三桂有勾结，吴三桂曾答应叉嘎那解决安坤后由他继承贵州宣慰使职.叉嘎那官迷心窍，不惜出卖民族利益，背叛彝军，成了可耻的内奸。当时吴三桂军已处危急关头、彝族将领阿武法沙、皮熊等向安坤建议，趁吴军处于困乏时，尽全力攻打，可获全胜。但内奸叉嘎那却千方百计出面阻拦，说什么“吴军已经饿饭，行将自毙，无需攻打了，保存点实力不更好！”安坤错误地听信了叉嘎那的话，以至贻误战机。不久，贵州提督李本深援军赶到，内外夹攻，彝军反遭大败，皮熊被擒。安坤则从以那跑到九里箐（今大方县境)。吴三桂立即派刘奇带兵追捕。安坤又经皮甲、胧胯等箐转从小路向西奔走，折入归集，再度到达阿扎屯。据传，吴军跟踪追到阿扎屯后，将屯围住，奈何屯险难攻，无法拿下。又是叉嘎那出卖彝军，令号军在屯上吹号，告知派入吴军奸细，言明屯后马尾河有路可攀缘上屯。三桂闻知大喜，立即组织人马从后山进屯。清康熙三年五月，安坤终因听信小人而导致屯破被俘（一说安坤于逃跑途中被俘），后来被磔于军中，至此水西亡。
“吴王剿水西”总共历时三月左右，而在水城之战就几乎占去三分之一时间，作为水西辖地，水城所付出的损失也最大。